Hơn 100 đột biến dòng mầm trong gen STAT3 đã được xác định ở những người mắc hội chứng tăng IgE di truyền trội (Autosomal dominant hyper-IgE syndrome - AD-HIES), một rối loạn hệ thống miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng da và phổi tái phát cũng như các bất thường về xương, răng và mạch máu. Bệnh gây ra biểu hiện đặc trưng với mức độ cao của một loại protein miễn dịch được gọi là immunoglobulin E (IgE), loại protein này liên quan đến các phản ứng dị ứng. Đa số các đột biến liên quan đến bệnh đều thay đổi các axit amin đơn trong protein STAT3.
Những thay đổi trong gen STAT3 làm xáo trộn cấu trúc và chức năng của protein STAT3, từ đó suy giảm khả năng kiểm soát hoạt động của các gen khác. Phần lớn đột biến đều có hiệu ứng trội-âm tính, do đó protein bị biến đổi được tạo ra từ một bản sao của gen STAT3 sẽ can thiệp vào chức năng của protein bình thường được tạo ra từ bản sao khác của gen đó. Thiếu tín hiệu của STAT3 sẽ phá vỡ sự trưởng thành bình thường của các tế bào T (cụ thể là một tập hợp con được gọi là tế bào Th17) và các tế bào miễn dịch khác. Do đó, hệ miễn dịch bất thường khiến người mắc AD-HIES rất dễ bị nhiễm trùng, đặc biệt nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm ảnh hưởng đến phổi và da. Protein STAT3 không hoạt động nên tế bào không thể phản ứng với các tín hiệu kích hoạt phản ứng dị ứng, do đó người mắc AD-HIES không tăng nguy cơ dị ứng mặc dù có lượng IgE cao. Người ta chưa rõ tại sao protein này lại tăng cao với những người bị ảnh hưởng.
Vai trò của protein STAT3 trong cơ chế hình thành và duy trì mô xương có thể giải thích tại sao đột biến gen STAT3 dẫn đến các bất thường đặc trưng về xương và răng của bệnh, tuy nhiên nguyên nhân gây ra các bất thường mạch máu vẫn chưa rõ ràng.
Xem thêm Hội chứng tăng IgE di truyền trội